Mehrere neu entdeckte Klassen kleiner regulatorischer RNAs zeigen weitreichende Veränderungen bei Schizophrenie und bipolarer Störung und umfangreiche Verknüpfungen zu wichtigen Hirnprozessen

Verborgene Botschaften im Gehirn

Schizophrenie und bipolare Störung können Denken, Fühlen und Verhalten massiv verändern, doch die biologischen Ursachen dieser Erkrankungen werden erst allmählich aufgedeckt. Diese Studie richtet den Fokus auf eine wenig bekannte Ebene der Hirnchemie: winzige RNA-Moleküle, die keine Proteine herstellen, sondern stattdessen steuern, welche Gene ein- oder ausgeschaltet werden. Indem die Forschenden diese „molekularen Flüstereien“ in Hirngewebe von Personen mit und ohne diese Erkrankungen untersuchten, liefern sie neue Hinweise darauf, wie Nervenzellen kommunizieren, altern und Gedächtnis sowie Denken unterstützen.

Kleine Regulatoren mit großer Wirkung

Die meisten genetischen Untersuchungen zu Schizophrenie und bipolarer Störung konzentrierten sich auf Gene, die Proteine kodieren. Das Gehirn ist aber auch reich an kleinen nicht-kodierenden RNAs—kurzen RNA-Abschnitten, die die Genaktivität fein justieren. Das Team analysierte Post-mortem-Proben des präfrontalen Kortex, einer Region, die für Entscheidungsfindung und Emotion wichtig ist, von 53 Personen mit Schizophrenie, 40 mit bipolarer Störung und 77 nicht betroffenen Kontrollen. Sie verwendeten hochaufgelöste Sequenzierung und eine spezialisierte rechnerische Pipeline, um mehrere Typen kleiner RNAs zu katalogisieren, darunter microRNA-Varianten (sogenannte isomiRs), Fragmente aus Transfer-RNA (tRFs), ribosomale RNA-Fragmente (rRFs) und Y-RNA-Fragmente (yRFs). Bemerkenswerterweise machten diese vier Gruppen allein etwa 98 Prozent aller in den Proben nachgewiesenen kleinen RNAs aus.

Weitreichende Verschiebungen im erkrankten Gehirn

Beim Vergleich der Patient*innen mit Schizophrenie und den Kontrollen zeigten etwa 15 Prozent der gemessenen kleinen RNAs signifikante Mengenveränderungen. Viele dieser Verschiebungen traten auch—wenn auch in abgeschwächter Form—bei bipolarer Störung auf. Einige sehr häufige microRNA-Varianten wurden noch zahlreicher, während viele aus tRNA, rRNA und Y-RNA stammende Fragmente reduziert waren. Innerhalb jeder RNA-Familie konnten eng verwandte Moleküle in entgegengesetzte Richtungen wechseln, was die feine Abstimmung dieser regulatorischen Ebene unterstreicht. Die Studie fand außerdem, dass ein beträchtlicher Anteil der microRNA-Varianten zusätzliche, nicht-genetische Nukleotide an ihren Schwanzenden trägt und dass der jeweilige hinzugefügte Buchstabe—insbesondere Guanin—stark damit verbunden war, ob das Molekül bei Schizophrenie anstieg oder abnahm.

Genaktivität und ein beschleunigtes Alternsprofil

Die Forschenden kombinierten ihre Daten zu kleinen RNAs mit konventionellen Messungen der messenger-RNA, also der Moleküle, die die Anleitung zur Proteinsynthese tragen. Sie beobachteten koordinierte Veränderungen: Gene, die mit synaptischer Signalübertragung, Neuronenwachstum und Gehirnkonnektivität zusammenhängen, waren bei Schizophrenie tendenziell weniger aktiv, während Gene, die an Proteinsynthese und zellulären Stressantworten beteiligt sind, tendenziell stärker aktiv waren. Auffällig war, dass die Muster der Genexpression bei Schizophrenie und bipolarer Störung starke Ähnlichkeiten mit denen des normalen Gehirnalterungsprozesses zeigten. Bei jüngeren Patient*innen waren die Unterschiede zu Kontrollen ausgeprägter, bei älteren Individuen flachten diese Unterschiede weitgehend ab—was nahelegt, dass das molekulare Profil des erkrankten Gehirns „älter“ aussieht, als es dem Lebensalter der Person entsprechen würde.

Netzwerke, die kleine RNAs mit Gehirnfunktionen verbinden

Um über einfache Eins-zu-eins-Vergleiche hinauszukommen, untersuchte das Team, wie Gruppen kleiner RNAs und Gene gemeinsam variieren, nachdem wichtige Störfaktoren wie Diagnose, Alter und Geschlecht mathematisch herausgerechnet wurden. Sie fanden deutlich abgegrenzte Ko-Expressionsmodule: Cluster kleiner RNAs, deren Level synchron mit bestimmten Gen-Sets anstiegen und sanken. Einige Module waren angereichert für Gene, die an synaptischer Kommunikation, Gedächtnis, Verhalten und Kognition beteiligt sind, während andere mit Stressantworten und Zellüberleben verknüpft waren. Bestimmte sehr häufige microRNA-Familien, etwa let-7 und miR-29, fielen besonders auf, weil ihre vorhergesagten und experimentell bestätigten Zielgene bei Schizophrenie eher reduziert waren—im Einklang mit ihrer bekannten Rolle, Genaktivität abzuschwächen.

Was das für das Verständnis psychischer Erkrankungen bedeutet

Für Laien ist die Kernbotschaft: Schizophrenie und bipolare Störung sind nicht nur „chemische Ungleichgewichte“ im klassischen Sinn von Neurotransmittern und Rezeptoren. Sie beinhalten auch weitreichende, subtile Umgestaltungen der Gen-Kontrollschaltkreise des Gehirns, vermittelt durch viele Klassen winziger RNA-Moleküle. Diese kleinen RNAs verändern sich koordiniert, sind mit Genen verknüpft, die Synapsen, Gedächtnis und Kognition unterstützen, und ergeben zusammen ein Muster, das frühem Altern des Gehirns ähnelt. Obwohl die Arbeit noch nicht direkt in neue Therapien übersetzt ist, zeichnet sie eine detaillierte Landschaft molekularer Signale, die möglicherweise dazu beitragen kann zu erklären, warum diese Störungen entstehen, warum sie Denken und Verhalten beeinflussen und wie künftige Therapien gesündere Muster der Genregulation wiederherstellen könnten.

Zitation: Nersisyan, S., Loher, P., Nazeraj, I. et al. Several novel classes of small regulatory RNAs show widespread changes in schizophrenia and bipolar disorder and extensive linkages to critical brain processes. Transl Psychiatry 16, 72 (2026). https://doi.org/10.1038/s41398-026-03808-x

Schlüsselwörter: Schizophrenie, bipolare Störung, kleine nicht-kodierende RNA, Gehirnalterung, Genregulation