CSF1R markiert eine Untergruppe fetaler hämatopoetischer multipotenter Vorläuferzellen mit Eigenschaften zur Ausbreitung von akuter myeloischer Leukämie

Warum diese Forschung für Säuglinge mit Leukämie wichtig ist

Leukämie bei sehr jungen Säuglingen ist selten, aber oft verheerend, und viele Betroffene sprechen nicht gut auf die heutigen Therapien an. Diese Studie stellt eine auf den ersten Blick einfache, aber folgenreiche Frage: Welche frühen Blutzellen im Embryo geraten zuerst aus dem Gleichgewicht und entfachen eine besonders aggressive Form der Säuglingsleukämie, und lässt sich ein klarer Ansatzpunkt an ihnen finden, um gezielte Therapien zu entwickeln?

Das Problem beginnt vor der Geburt

Ärztinnen und Ärzte vermuten schon lange, dass viele Säuglingsleukämien im Mutterleib entstehen. Hinweise stammen aus Nabelblutproben bei der Geburt und aus Zwillingsstudien, in denen beide Kinder dieselben krebsauslösenden Mutationen tragen. Während der frühen Entwicklung verlagert sich die Blutbildung über mehrere Organe — darunter Dottersack und eine Region nahe der Aorta — bevor sie in der fetalen Leber und später im Knochenmark ansiedelt. An jedem dieser Orte tauchen unterschiedliche Typen unreifer Blutzellen auf und verschwinden wieder. Eine häufige genetische Veränderung bei Säuglingsleukämie ist eine Bruch- und Wiederverknüpfungsereignis des Gens KMT2A mit Partnern wie MLLT3. Diese Umlagerung kann entweder eine lymphoide Leukämie (ähnlich der kindlichen akuten lymphoblastischen Leukämie) oder eine myeloide Leukämie (akute myeloische Leukämie) antreiben, aber es war bislang unklar, welche fetalen Zellen genau zuerst transformiert werden und was sie in die eine oder andere Krankheitsform lenkt.

Ein spezieller fetaler Blutvorläufer mit myeloider Neigung

Die Forschenden konzentrierten sich auf eine Population in der fetalen Leber, die als lymphoid-primed multipotente Vorläufer (LMPP) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um frühe Blutzellen, die noch sowohl lymphoide als auch myeloide Linien hervorbringen können. Innerhalb dieser Gruppe identifizierten sie eine Untergruppe, die ein Oberflächenprotein namens CSF1R trägt, einen Sensor für Wachstumssignale, der meist mit der myeloiden Linie assoziiert ist. In einem Mausmodell, in dem die KMT2A::MLLT3-Fusion während des fetalen Lebens aktiviert werden kann, verglichen sie CSF1R-positive mit CSF1R-negativen LMPPs. Im Labor konnten beide lymphoide Kolonien bilden, doch CSF1R-positive Zellen bildeten unter myeloiden Bedingungen deutlich mehr Kolonien und produzierten häufiger „gemischte“ Kolonien mit Merkmalen sowohl myeloider als auch lymphoider Zellen — ein Hinweis auf besonders hohe Flexibilität und transformatorisches Potenzial.

Vom flexiblen Vorläufer zum Leukämie-Treiber

Um zu testen, was in einem lebenden Organismus geschieht, transplantierte das Team diese veränderten fetalen Zellen in immundefiziente Mäuse. Tiere, die KMT2A::MLLT3-exprimierende CSF1R-positive LMPPs erhielten, entwickelten eine aggressive akute myeloische Leukämie: Blut, Knochenmark, Milz, Leber und sogar das zentrale Nervensystem füllten sich mit unreifen myeloiden Blasten, und die Erkrankung ließ sich mittels Knochenmark aus den ersten erkrankten Tieren auf neue Mäuse übertragen. Im Gegensatz dazu zeigten Mäuse, die CSF1R-negative LMPPs erhielten, zunächst überwiegend unreife B-Zellen im Blut — eher typisch für eine lymphoide Erkrankung — und erkrankten langsamer. Genomische Analysen zeigten, dass CSF1R-positive LMPPs ein „stammzellähnliches“ Genprogramm trugen, das mit Selbst-Erneuerung und bekannten Leukämie-Stammzellen bei pädiatrischen Patienten assoziiert ist, während CSF1R-negative Zellen Signaturen aufwiesen, die der akuten lymphoblastischen Leukämie näherstehen.

Überlebenstricks: Selbstreinigung und Wachstumssignale

Das Team untersuchte weiter, was diesen CSF1R-markierten fetalen Zellen erlaubt, zu gedeihen und Krankheit anzutreiben. Sie fanden, dass Gene, die an der Autophagie beteiligt sind — dem internen Recycling- und Selbstreinigungssystem der Zelle — in den CSF1R-positiven Zellen stärker aktiv waren. Die Blockade der Autophagie mit einem Wirkstoff verringerte ihre Fähigkeit, Kolonien zu bilden, deutlich. Die Beeinflussung der CSF1R-Signalgebung selbst verschob das Gleichgewicht weg von myeloider Produktion und in Kombination mit Autophagie-Blockade wurde das Koloniewachstum nahezu vollständig ausgelöscht. Wichtigerweise zeigten Datensätze humaner Leukämien, dass eine ähnliche CSF1R-positive LMPP-ähnliche Population nur in der frühen menschlichen Entwicklung existiert und dass CSF1R sowie mehrere autophagiebezogene Gene in KMT2A-umgelagerten akuten myeloischen Leukämien besonders aktiv sind. In einer pädiatrischen Leukämie-Zelllinie mit KMT2A::MLLT3 löste ein CSF1R-Inhibitor erheblichen Zelltod aus, was die Idee stützt, dass diese Zellen von diesem Signalweg abhängig bleiben.

Von der fetalen Herkunft zu künftigen Therapien

Setzt man die Befunde zusammen, legt die Studie nahe, dass ein transitorischer, CSF1R-markierter fetaler Blutvorläufer ein wahrscheinlicher Ausgangspunkt und Motor für eine KMT2A::MLLT3-getriebene Säuglings-AKUTe-myeloische Leukämie ist. Diese Zellen verbinden stammzellähnliche Widerstandskraft mit einer eingebauten myeloiden Neigung und sind auf sowohl CSF1R-Signale als auch Autophagie angewiesen, um Leukämie auszudehnen und aufrechtzuerhalten. Da CSF1R ein Oberflächenmolekül ist, das bereits für gezielte Therapien untersucht wird — einschließlich gentechnisch veränderter CAR-T-Zellen bei Erwachsenen — weist diese Arbeit auf ein konkretes, biologisch begründetes Ziel hin, das für gefährdete Säuglinge adaptiert werden könnte, deren Erkrankung lange vor der Geburt ihren Anfang nimmt.

Zitation: Camiolo, G., González Silvera, D., Leah, T. et al. CSF1R marks a subset of foetal haematopoietic multipotent progenitor cells with acute myeloid leukaemia propagation properties. Leukemia 40, 540–552 (2026). https://doi.org/10.1038/s41375-025-02856-4

Schlüsselwörter: Säuglingsleukämie, akute myeloische Leukämie, fötale Blutentwicklung, CSF1R, Leukämie-Stammzellen