مثبطات النسخ العكسي تتيح توليد سبلاتيدات خصبة من خصى أجنة الفئران في المختبر

تحويل الخلايا الجرثومية المبكرة إلى حيوانات منوية عاملة

تعتمد علاجات العقم والبحوث الأساسية على فهم كيفية تحول الخلايا الجرثومية غير الناضجة في الخصية إلى حيوانات منوية. تُظهر هذه الدراسة أنه أصبح بالإمكان دفع خصى أجنة الفئران المبكرة جداً، المأخوذة فوراً بعد تحديد جنس الجنين، لإكمال هذا التحول بالكامل في طبق مخبري. من خلال ضبط البيئة الكيميائية ومستوى الأكسجين بعناية، لم يكتفِ الباحثون بإنتاج خلايا شبيهة بالحيوانات المنوية الناضجة فحسب، بل استخدموها أيضاً لإنجاب نسل سليم وقادر على التكاثر.

لماذا يصعب نسخ تطور الخصية المبكر

سبق تحقيق نمو الحيوانات المنوية خارج الجسم باستخدام نسيج الخصية من فئران حديثي الولادة أو الأكبر سناً، لكن الكفاءة كانت منخفضة ومحاولات استخدام نسيج جنيني أبكر فشلت إلى حد كبير. في هذه المرحلة العمرية المبكرة، لا تزال الخصية في طور بناء بنية داخلية معقدة، وتخضع الخلايا الجرثومية لتغيّرات واسعة في طريقة تغليف الحمض النووي ووضع العلامات عليه. إن إعادة إنتاج هذا التسلسل الدقيق من الأحداث في طبق مخبري أمر صعب، ونادراً ما تقدمت المزروعات السابقة أبعد من المراحل الأولى عند البدء بنسيج خصية جمع حول اليوم الجنيني 12.5، بعد وقت قصير من تحديد جنس الجنين.

الاستعانة بأدوية مضادة للفيروسات لحماية الخلايا النامية

ركز الفريق على عقبة خفية: عناصر DNA متنقلة تُدعى ريتروترانسبوزونات، قادرة على النسخ وإدخال نفسها في مواضع جديدة من الجينوم. في الخصى الطبيعية داخل الجسم، تُضبط هذه العناصر بإحكام، لا سيما في الخلايا الجرثومية. في المزروع، مع ذلك، وجد المؤلفون أن نشاط هذه العناصر كان أعلى بكثير، بينما كانت جينات الدفاع الخلوي أهدأ. ارتبط هذا الخلل بتطور ضعيف للحيوانات المنوية. ولأن الرتروترانسبوزونات تستخدم إنزيم النسخ العكسي، المشابه لما تستخدمه بعض الفيروسات، اختبر الباحثون عدة أدوية صُممت أصلاً كمثبطات للنسخ العكسي. خلطة محددة من ثلاثة أدوية، سُمّيت AEC، ضاعفت تقريباً نسبة الخلايا المكوِّنة للحيوانات المنوية وزادت أكثر من ثلاثة أضعاف نسبة الخلايا أحادية العدد (السبلاتيدات الشبيهة بالحيوانات المنوية) في خصى المولودين حديثاً المزروعة مقارنةً بالضوابط غير المعالجة.

من خصى جنينية صغيرة إلى حيوانات منوية وظيفية

مسلحين بهذه الخلطة الدوائية، توجّه العلماء إلى الخصى الجنينية. في الأنسجة المأخوذة قبل الولادة بقليل، عزّزت المثبطات ظهور سبلاتيدات متقدمة. والأكثر لفتاً للانتباه، عندما زرعوا خصى من أجنة في اليوم 12.5، وهي مرحلة لم يُثبت من قبل أنها تكمل تكوّن الحيوانات المنوية في المختبر، تمكنوا الآن من توليد سبلاتيدات مستديرة ومطولة. جاءت أكبر المكاسب عند مزج الخلطة المثبطة مع غلاف جوي منخفض الأكسجين يحاكي بشكل أفضل ظروف التطور داخل الجسم. في هذه الظروف ناقصة الأكسجة، أظهرت حوالي ثلث مساحة النسيج علامات نضج متقدم للخلايا الجرثومية، ويمكن استرداد حيوانات منوية ذات ذيول من المزروعات.

اختبار ما إذا كانت السبلاتيدات المصنوعة في المختبر فعّالة حقاً

لاختبار ما إذا كانت هذه الخلايا المشتقة في المختبر وظيفية فعلاً، استخدم الفريق تقنية حقن السبلاتيدات المستديرة. عزلوا سبلاتيدات مستديرة من الخصى الجنينية المزروعة وحقنوها في بويضات فأر نُشِّطت بلطف. نُقلت الأجنة الناتجة إلى أمّهات مرضعات. من مقتطعين فقط من نسيج الخصية المزروع، أسفرت العملية عن عدة صغارٍ أحياء، حمل كثير منهم جين علامة فلورية أكد أصلهم المزروع. عندما سُمِح لهذه الحيوانات من الجيل الأول بالتكاثر، أنتجوا مواشي ذات أحجام طبيعية من ذرية صحية من الجيل الثاني، مما يبيّن أن السبلاتيدات المشتقة في المختبر قادرة ليس فقط على دعم التطور حتى الولادة بل وأيضاً على تحقيق خصوبة كاملة.

كيف قد تمكّن حماية الحمض النووي المتنقل من تمهيد علاجات مستقبلية

دعمت تجارب إضافية الفكرة القائلة إن مثبطات النسخ العكسي تساعد أساساً عن طريق كبح العناصر المتنقلة في الجينوم. مقارنةً بالخصى المماثلة العمر داخل الجسم، أظهرت الخصى المزروعة مستويات أعلى من بروتينات الرتروترانسبوزونات ونسخاً زائدة من حمضها النووي، مع انخفاض في تعبير آليات الصمت الطبيعية للخلية. أضافت الخلطة المثبطة قلّلت هذا التجمع، بينما حسّنت في الوقت نفسه نضج الخلايا الجرثومية. ورغم أن الأدوية أبطأت قليلاً نمو النسيج الإجمالي، فإن محاولات تعويض ذلك بإضافات قائمة على المصل لم تحسّن إنتاج الحيوانات المنوية، ما يوحي بأن النمو والتمييز السليم يجب توازنهما بعناية.

ماذا يعني هذا لعلم الإنجاب

تُظهر هذه الدراسة أن خصى الأجنة البدائية جداً تحتوي بالفعل على كل المكونات اللازمة لبناء «مصنع» لإنتاج الحيوانات المنوية العاملة، شريطة أن تحمي البيئة جينوماتها وتقلّد جوانب رئيسية من الحياة داخل الرحم. من خلال الجمع بين أدوية على شاكلة مضادات الفيروسات وبيئة منخفضة الأكسجين، أنشأ الباحثون نظام زراعة يعيد تكوين تكوّن الحيوانات المنوية الكامل بدءاً من إحدى أبكر المراحل المختبرة حتى الآن، وينتج ذرية تنمو وتتوالد بشكل طبيعي. ورغم أن الدراسة أُجريت على فئران ولا تزال بعيدة عن الاستخدام السريري، فإنها تفتح نافذة قوية على الخطوات الأولى في تطور الخلايا الجرثومية الذكرية وتقدم دلائل قد تساعد مستقبلاً في حفظ أو استعادة الخصوبة لدى مرضى تضررت خلاياهم التناسلية في مراحل مبكرة من الحياة.

الاستشهاد: Nishida, M., Ono-Sunagare, Y., Kato, S. et al. Reverse transcriptase inhibitors enable the generation of fertile spermatids from fetal mouse testes in vitro. Commun Biol 9, 329 (2026). https://doi.org/10.1038/s42003-026-09613-y

الكلمات المفتاحية: تكوّن الحيوانات المنوية في المختبر, زرع خصية جنينية, مثبطات النسخ العكسي, عناصر متنقلة في الجينوم (ريتروترانسبوزونات), الخصوبة الذكرية