إعادة توظيف الميتفورمين لعلاج الفُصال العظمي عبر تفعيل إشارة Nrf2

لماذا قد يساعد دواء السكري المفصل المتألم

الفُصال العظمي هو سبب رئيسي للألم والعجز مع التقدم في العمر، لكن العلاجات الحالية في الغالب تخفف الأعراض بدلاً من إبطاء تقدم المرض. تطرح هذه الدراسة سؤالاً جريئًا: هل يمكن إعادة توظيف الميتفورمين، دواء رخيص ومستخدم على نطاق واسع لمرضى السكري من النوع الثاني، لحماية المفاصل البالية عبر تهدئة شكل من «الصدأ» الخلوي المعروف بالإجهاد التأكسدي؟

مشكلة التآكل والتمزق و«الصدأ» الخلوي

الفُصال العظمي أكثر من مجرد تآكل ميكانيكي. في المفاصل المؤلمة يتفكك الغضروف الأملس الذي يوسّط بين العظام، ويتغير هيكل العظم تحت الغضروف، وتشتعل حالة التهابية منخفضة المستوى في الأنسجة المحيطة. يركز الباحثون على الإجهاد التأكسدي—وهو خلل بين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) التي تضر الخلايا، والدفاعات المضادة للأكسدة في الجسم. يمكن أن يؤدي فرط ROS في غضروف المفصل إلى تحفيز جزيئات التهابية، وتسريع تحلل الغضروف، ودفع خلايا الغضروف نحو الموت أو الشيخوخة المبكرة. وبما أن العديد من هذه العمليات مدفوعة بكيمياء مشتركة عبر الأنسجة، قد يفيد دواء يهدئ الإجهاد التأكسدي في أجزاء أخرى من الجسم أيضاً المفاصل المريضة.

دواء قديم بإمكانات جديدة

وُصف الميتفورمين لملايين الأشخاص المصابين بداء السكري من النوع الثاني لأكثر من 60 عامًا. بخلاف خفض سكر الدم، ارتبط بتأثيرات مضادة للالتهاب ومضادة للشيخوخة ومضادة للأكسدة. بدأ الباحثون بمراجعة منهجية للأعمال السابقة، مما عزز الفكرة القائلة بأن الإجهاد التأكسدي مركزي في الفُصال العظمي وأن الميتفورمين يمكنه مواجهة الضرر التأكسدي في عدة أمراض مزمنة. ثم شرعوا في اختبار ما إذا كان الميتفورمين يستطيع تخفيف الفُصال العظمي في حيوانات وخلايا، وعن أي مفاتيح بيولوجية قد يعمل.

اختبار الميتفورمين في فئران مصابة بالتهاب المفاصل

في مجموعة من التجارب، أحدث الفريق فُصالًا عظميًا في ركب فئران بالغة عبر حقن مادة كيميائية تُلحق أذى بالغضروف. تلقّت بعض الفئران ميتفورمين يومياً فمياً لمدة ثمانية أسابيع. مقارنةً بالحيوانات غير المعالجة، أظهرت الفئران المعالجة بالميتفورمين حساسية أقل للألم في اختبارات السلوك وميلاً للحركة بثبات أكبر عبر شعاع ضيق. أظهرت تصويرات الركبة بواسطة المسح المجهري المقطعي (micro–CT) وصبغات الأنسجة التفصيلية أن الميتفورمين أبطأ بمقدار طفيف تآكل الغضروف وساعد في الحفاظ على جزيئات بنيوية رئيسية، مع تقليل الإنزيمات التي عادة ما تهدم الغضروف. أظهرت اختبارات الدم مستويات أدنى من علامة تلف مرتبطة بالإجهاد التأكسدي ونشاطاً أعلى لإنزيم مضاد للأكسدة طبيعي في الجسم.

التدقيق في خلايا الغضروف ومفتاح دفاعي مهم

لفهم كيف يعمل الميتفورمين على المستوى الخلوي، لجأ المؤلفون إلى خلايا غضروف مزروعة تعرضت لبيروكسيد الهيدروجين، مصدر ROS يحاكي الإجهاد التأكسدي. تحت هذا الهجوم، تقلصت الخلايا، انخفضت بقاؤها، ارتفعت الجينات الالتهابية وإنزيمات تحلل الغضروف، وارتفعت علامات الموت المبرمج. إضافة الميتفورمين حمت الخلايا: نجت بشكل أفضل، بدا مظهرها أصح، أنتجت جزيئات التهابية وتدميرية أقل، وولّدت ROS أقل. عزا الباحثون هذا الحماية إلى مفتاح جزيئي يدعى Nrf2، منظم رئيسي للدفاعات المضادة للأكسدة. عزز الميتفورمين انتقال Nrf2 إلى نواة الخلية وزاد البروتينات التالية للمسار مثل HO-1 التي تساعد على تحييد ROS. عندما قلل الباحثون من Nrf2 عمداً في الخلايا، تلاشت فوائد الميتفورمين إلى حد كبير، مما يشير إلى أن هذا المسار حاسم لعمله الوقائي.

ماذا يحدث عندما يفقد المفتاح

كرر الفريق بعد ذلك تجارب الفُصال العظمي في فئران معدلة وراثياً تفتقر تمامًا إلى Nrf2. في هذه الحيوانات لم يعد الميتفورمين يخفف ألم المفصل، ولم يحمِ بنية الغضروف بشكل ملموس، وفشل في تحسين علامات الإجهاد التأكسدي في الدم، على عكس تأثيراته في الفئران الطبيعية. أكّد ذلك أن Nrf2 يعد محورًا مركزياً عبره يقي الميتفورمين المفاصل من التلف التأكسدي. أخيراً، استعرض المؤلفون الدراسات السريرية القائمة لدى الأشخاص المصابين بالسكري من النوع الثاني. ذكرت عدة دراسات لاحقةَ المجموعات أن المرضى الذين يتناولون الميتفورمين كانوا أقل عرضة للخضوع لاستبدال الركبة أو الورك—علامة غير مباشرة على أن مرض مفاصلهم ربما تقدم بشكل أبطأ.

ما الذي قد يعنيه ذلك للأشخاص ذوي الركب المؤلمة

مجتمعةً، تشير النتائج إلى أن الميتفورمين يمكنه تقليل الألم وإبطاء بعض التلف البنيوي في الفُصال العظمي، على الأقل في نماذج قبل سريرية، وذلك إلى حد كبير عبر تنشيط مسار الدفاع المضاد للأكسدة Nrf2 في خلايا الغضروف. بالنسبة للمرضى، لا يعني هذا بعد أن يُستخدم الميتفورمين بشكل روتيني لمرض المفاصل؛ الأدلة لدى البشر ما تزال غير مباشرة، والدواء له مخاطره وموانع استعماله الخاصة. ومع ذلك، وبما أن الميتفورمين منخفض التكلفة ومدروس جيدًا وموصوف بالفعل على نطاق واسع، توفر هذه النتائج مبررًا قويًا لتجارب سريرية مصممة بدقة لاختبار ما إذا كان هذا الدواء المألوف قد يصبح يومًا جزءًا من استراتيجية لتعديل مسار الفُصال العظمي.

الاستشهاد: Zhong, Y., Chen, J., Shi, N. et al. Repurposing metformin for treating osteoarthritis via leveraging Nrf2 signaling. Sci Rep 16, 4966 (2026). https://doi.org/10.1038/s41598-026-35708-x

الكلمات المفتاحية: الفصال العظمي, ميتفورمين, الإجهاد التأكسدي, مسار Nrf2, حماية الغضروف