تنظيم جيني عبر تباين الخلايا الجرثومية والجسمية على كروموسوم Y يساهم في داء السكري من النوع 2

لماذا تهم هذه الدراسة صحة الرجال

غالباً ما يُلقى باللوم على النظام الغذائي والوزن وممارسة الرياضة في داء السكري من النوع 2. لكن هذه الدراسة تطرح سؤالاً أقل وضوحاً: هل يمكن أن يكون جزء من خطر الإصابة لدى الرجال مكتوباً على كروموسوم Y، قطعة الحمض النووي التي يحملها الذكور فقط؟ من خلال تتبع أنماط جينية في مئات الآلاف من الرجال من اليابان ومناطق شرق آسيا وأوروبا، يكشف الباحثون كيف تشكل الأنساب الموروثة على كروموسوم Y وفقدان الكروموسوم Y المرتبط بالعمر معاً خطر السكري بطرق مختلفة بشكل مفاجئ بين السكان.

تتبع الأنساب الذكورية عبر العالم

بدأ الفريق برسم خارطة "عائلات" كروموسوم Y الرئيسية — المسماة بالمجموعات النسبية (haplogroups) — في أكثر من 300000 رجل من مجموعات بيولوجية كبيرة في اليابان والمملكة المتحدة. تعكس هذه المجموعات النسبية الأنساب الأبوية العميقة، شبيهةً بالفروع على شجرة العائلة. لدى الرجال اليابانيين سيطرت ثلاث فروع رئيسية، كان أحدها المعروف باسم D فريداً إلى حد كبير لليابان وشائعاً بشكل خاص في جزر ريوكيو في الجنوب. لدى الرجال الأوروبيين سادت مجموعة مختلفة من الفروع. أظهر هذا الفهرس الدقيق أن أنساب Y غير موزعة بالتساوي حول العالم، مما مهد السؤال عما إذا كانت أي منها تتبع مع الأمراض الشائعة.

الشيخوخة والتدخين واختفاء Y

بعيداً عن الأنساب الموروثة، درس الباحثون نوعاً ثانياً من تباين Y: الفقدان الفسيفسائي للكروموسوم Y (LOY). يحدث LOY عندما تفقد بعض خلايا الدم لدى الرجل كروموسوم Y مع تقدّم العمر، وهي عملية يزداد احتمالها بفعل التدخين. باستخدام تغيرات طفيفة في شدة إشارة الحمض النووي، حدد الفريق LOY في نحو 8% من الرجال اليابانيين و12% من الرجال الأوروبيين. كما هو متوقع، ازداد LOY شيوعاً مع العمر وبين المدخنين الحاليين. ووجدوا أيضاً أن بعض الأنساب الموروثة على Y تغيّر من احتمال حدوث LOY؛ على نحو ملحوظ، وفرَّ الفرع الياباني الخاص D حماية طفيفة ضد فقدان كروموسوم Y في خلايا الدم.

روابط بين تباين Y وداء السكري

كان جوهر الدراسة مسحاً واسعاً عبر 90 سمة متعلقة بالصحة، من الطول وتركيزات الدم إلى عشرات الأمراض. برز نمطان لافتان بالنسبة لداء السكري من النوع 2 لدى الرجال في شرق آسيا. أولاً، كان الرجال الذين يحملون المجموعة النسبية D أقل عرضة للإصابة بالسكري بدرجة متواضعة، وكانوا يميلون إلى أن يكونوا أقصر قليلاً ويظهرون ملفات دموية مُواتية في عدة معايير. ثانياً، كان الرجال الذين أظهرت خلايا دمهم LOY أكثر عرضة للإصابة بالسكري والربو، حتى بعد ضبط العمر والتدخين ومؤشر كتلة الجسم. في المتابعة الزمنية، كان الرجال المصابون بـLOY أكثر احتمالاً لتشخيصهم بالسكري لاحقاً، ما يوحي بأن LOY علامة تحذيرية وليس مجرد ناتج جانبي للمرض.

لماذا يظهر الأوروبيون النمط المعاكس

بشكل غريب، أشارت العلاقة بين LOY والسكري لدى الرجال الأوروبيين في الاتجاه المعاكس: فقد كان أولئك المصابون بـLOY، في المتوسط، أقل عرضة للتشخيص بالسكري، رغم أن LOY رُبط بمستويات سكر دم أعلى. يقترح المؤلفون أن هذا الانعكاس يعكس وجود محركات مختلفة للسكري بين السكان. في الأوروبيين يهيمن مقاومة الأنسولين المرتبطة بالسمنة؛ فزيادة الوزن ترفع بقوة خطر السكري لكن، بشكل متناقض، تبدو أنها تقلل من احتمال حدوث LOY. في المقابل، في شرق آسيا غالباً ما ينبع السكري من ضعف إنتاج الأنسولين في البنكرياس رغم قلة السمنة، وفي هذا السياق يبدو أن LOY يزيد الخطر بدلاً من موازنته. تبرز هذه التباينات كيف يمكن أن يكون للتغير الخلوي نفسه عواقب مختلفة اعتماداً على الخلفية الأيضية الأوسع.

التعمق في الخلايا وتحسين التنبؤ بالمخاطر

للانتقال من الإحصاءات إلى البيولوجيا، لجأ الباحثون إلى بيانات التسلسل أحادي الخلية من الدم والبنكرياس والرئة. وجدوا أن الخلايا التي تفتقر لكروموسوم Y تتراكم في أنواع خلوية محددة: الوحيدات (monocytes) — نوع من خلايا المناعة — في الدم و، والأهم، خلايا بيتا المنتجة للأنسولين في البنكرياس. في خلايا بيتا المصابة بـLOY، كانت المسارات الخلوية التي تساعد الخلايا على البقاء والاستجابة لمستويات السكر في الدم مخففة، ممّا يوحي بأن فقدان Y قد يضعف إنتاج الأنسولين بشكل مباشر. أخيراً، تساءل الفريق عما إذا كان إضافة معلومات عن الكروموسوم Y يمكن أن يحسّن درجات المخاطر الجينية للسكري. لدى الرجال شرق آسيويين، حسّن تضمين المجموعة النسبية على Y وحالة LOY التنبؤ قليلاً مقارنة بالدرجات القياسية المعتمدة على بقية الجينوم؛ ونظيرتها على الكروموسوم X حسّنت التنبؤ لدى النساء. ولافت أن LOY كان له التأثير الأقوى بين الرجال الذين كان لديهم خطر وراثي موروث منخفض من الكروموسومات الأخرى، موفِّراً "مساراً ثانوياً" لمخاطر السكري.

ماذا يعني ذلك لفهم داء السكري

بشكل إجمالي، تُظهر الدراسة أن كروموسوم Y أكثر من مجرد مراقب على هامش صحة الرجال. تترك الأنساب الموروثة على Y وفقدان Y المرتبط بالعمر بصمات قابلة للكشف على خطر المرض، لا سيما داء السكري من النوع 2، وتختلف هذه التأثيرات بين سكان شرق آسيا وأوروبا. للقراء غير المتخصصين، الرسالة الأساسية هي أن خطر السكري يتشكل بتفاعل ثلاثي بين الجينات التي نولد بها، والطفرات التي نكتسبها مع التقدم في العمر، والعوامل النمطية مثل التدخين والوزن. في المستقبل، قد يساعد تتبّع تغييرات كروموسوم Y في الدم إلى جانب عوامل الخطر التقليدية على تحديد بعض الرجال الذين قد يكونون عرضة لسكري مخفي والحالات المرتبطة به، ما يفتح الباب للرصد والوقاية المبكرة.

الاستشهاد: Sato, G., Yamamoto, Y., Sonehara, K. et al. Genetic regulation across germline and somatic variation on the Y chromosome contributes to type 2 diabetes. Nat Med 32, 894–905 (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04213-z

الكلمات المفتاحية: كروموسوم Y, داء السكري من النوع 2, المخاطر الوراثية, سكان شرق آسيا, الفقدان الفسيفسائي للكروموسوم Y