العلاقة بين درجات المخاطر الجينية لشيزوفرينيا، البروتينات الموجودة في الدم وتشخيص الذهان في UK Biobank

لماذا هذا مهم للصحة النفسية

يمكن للأمراض ذات الطابع الذهاني مثل الفصام أن تكون مدمرة، ومع ذلك لا يزال الأطباء يفتقرون إلى اختبار دم بسيط يساعد في تشخيصها أو تتبُّع من هم الأكثر عرضة للإصابة. في حالات أخرى، مثل مرض ألزهايمر أو أمراض القلب، تقود المؤشرات الحيوية الموجودة في الدم بالفعل التشخيص والعلاج. يطرح هذا البحث سؤالًا مباشرًا له تداعيات كبيرة: هل يمكننا إيجاد دلائل في جيناتنا وبروتينات الدم تشير إلى علامات تحذيرية مبكرة، أو إلى أهداف علاجية جديدة للذهان؟

الجينات والدم والبحث عن دلائل

الذهان يتأثر بشكل قوي بالعوامل الوراثية، لكن ليس هناك «جين واحد للفصام» يوضّح الحالة. بل إن آلاف الاختلافات الجينية الصغيرة ترفع أو تخفض الخطر تدريجيًا. يجمع الباحثون هذه الاختلافات في رقم واحد يسمى الدرجة المتعددة الجينات (polygenic score)، التي تقدّر الميل الموروث نحو الفصام لدى الشخص. في هذه الدراسة، استخدم العلماء بيانات من ما يقرب من 48,000 بالغ في منتصف العمر في UK Biobank، وهو دراسة صحية ضخمة، لمعرفة ما إذا كانت درجات المخاطر الجينية للفصام الأعلى مرتبطة بمستويات أكثر من 2,000 بروتين متداول في بلازما الدم.

تفحص آلاف بروتينات الدم

ركز الفريق أولًا على الأشخاص الذين ليس لديهم تشخيص ذهاني، لتجنّب التأثيرات المباشرة للمرض أو للعلاج. باستخدام منصة عالية الإنتاجية، قاسوا 2,077 بروتينًا مختلفًا في الدم، ثم اختبروا ما إذا كانت مستويات كل بروتين ترتفع أو تنخفض مع زيادة الدرجة المتعددة الجينات للفصام. بعد ضبط التحليلات وفق العمر، الجنس، نمط الحياة، وظائف الكلى والكبد، والعوامل التقنية، أظهرت 102 بروتينًا بعض الارتباط، وبقي أربعة منها مرتبطة بوضوح حتى بعد تصحيح إحصائي صارم. هذه البروتينات الأربعة—المسماة TMPRSS15 وADGRB3 وCEACAM21 وKLK1—متورطة في عمليات متنوعة، من الهضم والإشارات المناعية إلى ترابط الدماغ ووظيفة الأوعية الدموية.

التركيز على الأشخاص المصابين بالذهان

بعد ذلك، تساءل الباحثون عما إذا كانت هذه البروتينات الأربعة «المرشحة» تختلف فعليًا لدى الأشخاص المصابين بالذهان. أنشأوا مجموعة مقارنة حالة-ضابطة مُطابقة بعناية ضمت 283 فردًا تم تشخيصهم باضطرابات طيف الفصام و849 فردًا مشابهًا بدون ذهان، مطابقة من حيث العمر، الجنس، الأصل العرقي، وزن الجسم، التدخين وعدد الأدوية. في هذه المقارنة المباشرة، أظهر بروتين واحد فقط—KLK1، المختصر لكالليكريين 1—فارقًا ذا دلالة. وبشكل مثير للدهشة، كان لدى الأشخاص المصابين بالذهان مستويات أقل من KLK1 في دمائهم، على الرغم من أن الخطر الجيني الأعلى للفصام كان مرتبطًا بمستويات أعلى من KLK1 في المجموعة الأكبر التي كانت في الغالب غير مريضة.

بروتين محيّر ذو إشارة مزدوجة

يشكل KLK1 جزءًا من عائلة إنزيمات تسهم في تنظيم تدفق الدم والالتهاب والحماية من تلف الأنسجة، ويوجد ليس فقط في الأوعية الدموية بل وفي الدماغ أيضًا. تشير أبحاث سابقة إلى أن هذه العائلة من البروتينات قد تحمي خلايا الدماغ تحت الضغط وتؤثر على المزاج وحالات عصبية أخرى. في هذه الدراسة، يشير التباين بين الإشارة الجينية (التي دلت على KLK1 أعلى) والمرض الفعلي (الذي أظهر KLK1 أقل) إلى أن KLK1 قد يتغير مع تطور المرض، أو أن الطريقة التي تؤثر بها الجينات على هذا البروتين تتبدل بعد أن يمرض الشخص. ومن المهم أن الباحثين تحققوا مما إذا كانت الأدوية المضادة للذهان قد تفسر هذا الاختلاف، ولم يجدوا رابطًا واضحًا بين هذه الأدوية ومستويات KLK1.

ما الذي يعنيه هذا للاختبارات والعلاجات المستقبلية

النتائج لا توفر فورًا اختبار دم تشخيصيًا للذهان، لكنها تمثل خطوة مهمة. بربط درجات المخاطر الجينية ببروتينات محددة ثم إظهار أن واحدًا منها، KLK1، يختلف أيضًا لدى الأشخاص المصابين بالذهان، تسلّط الدراسة الضوء على مسار بيولوجي ملموس يستحق المتابعة. ستكون هناك حاجة إلى دراسات أكبر وأكثر تنوعًا، خاصة تلك التي تتابع الأشخاص على مر الزمن قبل وبعد ظهور المرض، لتأكيد ما إذا كان KLK1—أو مجموعات من البروتينات—يمكن أن تشير بثبات إلى ذهان ناشئ أو توجه خيارات العلاج. في الوقت الحالي، يبرز KLK1 كخيط واعد في الجهد الطويل الأمد لتحويل الرؤى الجينية إلى اختبارات دم عملية للأمراض النفسية الشديدة.

الاستشهاد: Kendall, K.M., Legge, S.E., Fenner, E. et al. The relationship between schizophrenia polygenic scores, blood-based proteins and psychosis diagnosis in the UK Biobank. Schizophr 12, 24 (2026). https://doi.org/10.1038/s41537-025-00725-8

الكلمات المفتاحية: ذهان, فصام, مؤشرات حيوية في الدم, المخاطر متعددة الجينات, بروتيوميات